Trưởng thành và lớn lên tại Napoli, Quagliarella trải qua những năm tháng ăn tập cùng đội trẻ Torino (lúc đó còn thi đấu ở Serie C). Anh chính thức chào sân Serie A ở mùa giải 2005/2006 trong màu áo của Ascoli nhưng chỉ có vỏn vẹn 3 bàn. Tên anh bắt đầu được biết đến nhiều hơn khi anh chuyển qua Sampdoria ở mùa hè 2006 theo hình thức đồng sở hữu với CLB Udinese. Chỉ sau một mùa giải với 14 pha lập công, đội chủ sân Friuli đã quyết định mua đứt hoàn toàn anh.
Với 25 bàn thắng tính đến thời điểm này, Quagliarella tràn trề cơ hội giành danh hiệu vua phá lưới Serie A.
Trong hai mùa chơi cho Udinese (2007/2008 và 2008/2009), Fabio Quagliarella hợp cùng Di Natale tạo nên một bộ đôi tiền đạo cực kỳ khó chịu của đội bóng áo sọc trắng đen, riêng bản thân anh đóng góp 33 bàn cho đội bóng này trong 2 mùa giải ở đây.
Hè 2009, Udinese quyết định bán tiền đạo này cho đội bóng quê hương của anh là Napoli. Tuy nhiên đó là một bước lùi trong sự nghiệp của Quagliarella khi chân sút này chỉ có 11 bàn trong mùa giải đó cho đội chủ sân San Paolo. Dù được Lippi dắt đến Nam Phi dự World Cup 2010 nhưng anh đã trải qua một mùa hè buồn nhất trong sự nghiệp khi Azzurri bị loại ngay từ vòng bảng.
Trở về Napoli, đội bóng không cần anh nữa sau khi đã ký hợp đồng với Edinson Cavani. Anh được Juventus mượn về với giá 4,5 triệu euro. Ngay giai đoạn lượt đi, Fabio Quagliarella có 9 bàn chỉ trong 18 trận ra sân cho Juventus (tức đạt hiệu suất 2 trận/bàn). Vào lúc tưởng chừng như đã tìm được nơi giúp anh nâng tầm, cầu thủ này lại dính một chấn thương dây chằng cực nặng trong trận đấu gặp Parma vào ngày 6/1/2011, nghỉ phần lớn thời gian còn lại của mùa giải. Sau khi trở lại, Quagliarella đã có ba mùa thi đấu cực kỳ ổn định cho Juventus, ghi 30 bàn trong tổng 102 lần ra sân.
Chia tay "Lão bà" với 3 Scudetto, anh chọn đội bóng cùng thành phố Torino để đầu quân. Tuy nhiên, những mâu thuẫn với nhóm CĐV đội bóng sau khi anh từ chối ăn mừng bàn thắng vào lưới Napoli đã đẩy cả hai đến cảnh "đường ai nấy đi" chỉ sau 2 năm gắn bó.
Phong độ ấn tượng ở tuổi 36 giúp tiền đạo này có cơ hội trở lại Azzurri.
Ngày 1/2/2016, Quagliarella quay trở về lại Sampdoria và đó cũng là nơi bắt đầu câu chuyện hồi sinh của anh. Sau nửa mùa đầu chưa nóng máy, số bàn thắng của anh tăng dần đều qua từng năm tiếp theo. Mùa 2016/2017 anh ghi 12 bàn, con số đó ở mùa 2017/2018 là 19 và mùa hiện tại đang là 25 bàn. Phần thưởng xứng đáng cho anh là việc được Roberto Mancini gọi trở lại đội tuyển Ý vào tháng 3/2019.
Chân sút 36 tuổi này đứng trước cơ hội lớn để điền tên mình vào danh sách vua phá lưới tuổi băm cùng những Di Natale (34 tuổi, 2010/2011) hay Luca Toni (38 tuổi, 2014/2015). Sau những thăng trầm trong sự nghiệp, Fabio Quagliarella xứng đáng một lần được vinh danh "Capocannoniere", giải thưởng cầu thủ ghi nhiều bàn thắng nhất ở Serie A.
