Con số 64 lần đối đầu được tính từ trận MU gặp Athletic Bilbao tại European Cup (tiền thân của Champions League) mùa 1956/57, cho đến trận gần nhất chạm trán Villarreal ở vòng bảng Champions League mùa này.
Riêng tại Champions League, "Quỷ đỏ" đụng độ các đối thủ từ La Liga 59 trận, chỉ giành 15 trận thắng. Kể từ kỷ nguyên Champions League bắt đầu năm 1992, MU đụng độ CLB Tây Ban Nha 9 lần ở vòng knock-out.
Đội chủ sân Old Trafford chỉ chiến thắng 2 trong 9 cặp đấu. Đó là trận MU gặp Deportivo ở tứ kết Champions League 2001/02 (lượt đi MU thắng 2-0, lượt về thắng 3-2) và Barcelona tại bán kết Champions League 2007/08 (lượt đi hòa 0-0, lượt về MU thắng 1-0).
Gần nhất, MU bị Barca loại ở tứ kết Champions League 2018/19. Mùa 2017/18, họ bị Sevilla loại từ vòng 1/8.
Cái duyên của Ronaldo là điểm tựa cho MU khi gặp Atletico.
Các đội bóng Tây Ban Nha còn gieo ác mộng cho MU ở sân chơi Europa League. Mùa 2020/21, MU thua Villarreal ở chung kết sau loạt luân lưu. Trước đó, "Quỷ đỏ" bị Sevilla đánh bại tại bán kết Europa League 2019/20.
Rạng sáng 24/2 (giờ Hà Nội), thầy trò HLV Ralf Rangnick chạm trán Atletico Madird ở vòng 1/8 Champions League mùa này.
Trong lịch sử, MU và Atletico chỉ gặp nhau 2 lần tại UEFA Cup Winners' Cup vào năm 1991. Mỗi đội chiến thắng một trận.
"Quỷ đỏ" có một số điểm tựa để tin vào kết quả tốt trước Atletico. Cristiano Ronaldo được xem như "hung thần" của Atletico khi từng chạm trán CLB này 35 trận và ghi đến 25 bàn. Gần nhất, CR7 lập hat-trick giúp Juventus loại Atletico khỏi vòng 1/8 Champions League 2018/19 trong thế bị dẫn 2 bàn sau lượt đi.
Trung vệ Raphael Varane cũng trải qua một loạt trận đấu căng thẳng với Atletico ở La Liga và Champions League. Trước khi đầu quân cho MU, Varane chơi cho Real Madrid.
Phần còn lại của đội hình MU phần lớn đều ít kinh nghiệm chinh chiến ở vòng knock-out Champions League. Ngoài Ronaldo và Varane, Paul Pogba là cầu thủ tiếp theo của MU từng chơi ở chung kết Champions League. Nhóm cầu thủ David de Gea, Marcus Rashford, Nemanja Matic, Luke Shaw và Jadon Sancho cũng từng chơi nhiều trận ở vòng knock-out Champions League.
