Matheus Cunha, Daniel Wass, Sime Vrsaljko, Yannick Carrasco và Thomas Lemar không có tên trong 23 cầu thủ Atletico di chuyển sang Anh. Carrasco vẫn bị treo giò, và phần còn lại chấn thương.
Ba trụ cột của Atletico là Geoffrey Kondogbia, Jose Gimenez và Mario Hermoso được đăng ký cho trận đấu. Cả ba đã trở lại tập luyện cùng Atletico, nhưng chưa hồi phục thể lực. Gimenez và Hermoso vẫn có thể chạy đua thời gian, trong khi cơ hội trở lại cho Kondogbia là khá thấp.
Carrasco bị treo giò khiến kế hoạch của Atletico đảo lộn.
Đó là tổn thất của Atletico cho trận đấu quan trọng của họ ở mùa này. Vrsaljko, Gimenez và Kondogbia là những cầu thủ đá chính ở trận lượt đi. HLV Diego Simeone sẽ đau đầu vì nhân sự hàng thủ, đặc biệt ở vị trí hậu vệ phải khi cả Vrsaljko và Wass không ra sân.
Về phía MU, đội chủ nhà liên tục nhận tin vui về lực lượng khi Bruno Fernandes âm tính Covid-19, do đó được phép trở lại sân tập và nhiều khả năng sẵn sàng ra sân. Scott McTominay vẫn có cơ hội trở lại. Trường hợp của Luke Shaw vẫn chờ đến ngày cuối.
Thầy trò HLV Simeone chạy đà lý tưởng cho trận lượt về vòng 1/8 Champions League bằng ba chiến thắng liên tiếp. Gần nhất, Atletico thắng Cadiz 2-1 ở vòng 28 La Liga.
Trong khi đó, MU kịp xốc lại tinh thần bằng trận thắng 3-2 trước Tottenham. Sự trở lại của Cristiano Ronaldo với cú hat-trick là cơ sở để cổ động viên "Quỷ đỏ" tin vào kết quả tích cực trước Atletico.
Hai đội hòa nhau 1-1 ở trận lượt đi. Mùa này, UEFA bỏ luật bàn thắng sân khách, do đó MU và Atletico làm lại từ đầu ở trận lượt về. "Quỷ đỏ" nắm lợi thế khi được chơi trên sân nhà.
Trong lịch sử giải đấu số 1 cho cấp CLB châu Âu, MU và Atletico chỉ 2 lần gặp nhau ở UEFA Winners' Cup 1991/92 (giải đấu tiền thân của Champions League). Atletico thắng MU 3-0 ở trận lượt đi, sau đó cầm hòa "Quỷ đỏ" 1-1 trên sân Old Trafford.
